Компания Recordati Rare Diseases объявляет о публикации результатов открытого применения осилодростата в продолженном исследовании III фазы LINC 3 в журнале The European Journal of Endocrinology¹.

В этом крупном международном многоцентровом продолженном исследовании III фазы LINC 3 (медиана продолжительность лечения 130 недель) у пациентов на фоне лечения препаратом ISTURISA® (осилодростат) сохранялась нормализация кортизола, наряду с устойчивым улучшением как клинических, так и физикальных проявлений гиперкортицизма, а также исходов лечения, оцениваемых пациентами.

• Пациенты с болезнью Кушинга страдают от хронического воздействия избыточного кортизола, что приводит к повышенному риску осложнений и смертности².
• Основное 48-недельное исследование III фазы LINC 3 показало, что осилодростат, мощный пероральный ингибитор 11β-гидроксилазы, быстро снижает средний уровень свободного кортизола в моче (mUFC) и превосходит плацебо в поддержании нормального уровня mUFC после 8-недельного рандомизированного периода отмены у пациентов с болезнью Кушинга³.
• Дополнительное открытое продолженное исследование LINC 3 было проведено для сбора данных о долгосрочной эффективности и безопасности осилодростата.

Дизайн исследования

• Пациенты, решившие продолжить участие в продолженном исследовании (n=106 из 137, включенных в исходное исследование), открыто принимали осилодростат; продолженное исследование закончилось после того, как все пациенты завершили ≥72 недель лечения или прекратили прием препарата.
• Коррекция дозы (максимальная доза 30 мг два раза в день) и перерывы в терапии были разрешены на протяжении всей продолженной фазы, для удержания пациента на терапии.
• Сбор данных проводился на протяжении всей продолженной фазы, включая определение mUFC, оценку сердечно-сосудистых и метаболических параметров, связанных с болезнью Кушинга, физикальных проявлений гиперкортицизма, качества жизни (QoL) оцениваемого пациентами, отдельных представляющих интерес клинических/лабораторных показателей (включая адренокортикотропный гормон, кортизол сыворотки, кортизол слюны поздней ночью (LNSC) и тестостерон), процентное изменение объема опухоли (на основе магнитно-резонансной томографии) и безопасность (включая события, представляющие особый интерес, ожидаемые в соответствии с механизмом действия осилодростата).
• Анализ данных основывался на полной популяции (все пациенты, включенные в базовое исследование, получившие хотя бы одну дозу осилодростата).

Ключевые результаты

• Медиана длительности применения осилодростата от начала основного исследования до окончания продолженного периода составила 130 недель (диапазон 1–245); медиана средней дозы осилодростата от начала основного исследования до конца дополнительного исследования составляла 7,4 мг/день (диапазон 0,8–46,6); принимаемая доза стабилизировалась во время продолженной фазы, что указывает на то, что лечение осилодростатом обеспечивает устойчивый ответ без необходимости повышения дозы с течением времени.
• Нормализация mUFC, достигнутая в основной фазе исследования, сохранялась, при этом среднее значение mUFC не превышало верхнюю границу нормы (ВГН) на протяжении всего продолженного исследования; на 72-й неделе у 86/106 (81,1%; 95% доверительный интервал 72,4–88,1) пациентов mUFC ≤ ВГН.
• Средние утренние уровни кортизола в сыворотке крови также оставались в пределах нормы, а LNSC постоянно оставался ниже исходных уровней.
• Улучшения большинства сердечно-сосудистых и метаболических параметров, связанных с болезнью Кушинга, достигнутые в конце основного исследования, сохранялись или усиливались при длительном лечении.
• Показатели качества жизни, сообщаемые пациентами (CushingQoL и шкала депрессии Бека II), также продолжали улучшаться в ходе длительного лечения.
• Улучшения тяжести физикальных проявлений гиперкортицизма, оцениваемых врачом, были очевидны уже в течение 12 недель лечения осилодростатом; доля пациентов с улучшением сохранялась или увеличивалась при более длительном наблюдении, включая пациентов женского пола с улучшением гирсутизма.

Безопасность

• Осилодростат хорошо переносился большинством пациентов, не было непредвиденных нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с наблюдаемыми в основном исследовании.
• Доля пациентов, прекративших лечение из-за НЯ в продолженной фазе, оставалась низкой (n=12/106; 11,9%), аналогично основному исследованию (n=15/137; 10,9%).
• НЯ, представляющие особый интерес, в том числе НЯ, связанные с гипокортицизмом и предшественниками гормонов надпочечников, как правило, встречались реже, чем в основном исследовании.
• Возникновение нежелательных явлений, потенциально связанных с аритмогенным потенциалом и удлинением интервала QT, оставалось нечастым на протяжении исследование.
• У пациентов женского пола уровни эстрадиола и тестостерона имели тенденцию к возвращению к исходному уровню при более длительном наблюдении, что возможно объясняет отсутствие сообщаемых исследователями НЯ, связанных с гирсутизмом или повышением уровня тестостерона в крови в продленной фазе; существенных изменений среднего уровня тестостерона у пациентов мужского пола не наблюдалось по сравнению с уровнями в конце основной фазы.

Эти данные поддерживают применения препарата ISTURISA® в качестве долгосрочного варианта лекарственной терапии для поддержания контроля уровня кортизола и признаков и симптомов, связанных с гиперкортицизмом пациентов с болезнью Кушинга.

1. aria Fleseriu et all. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing’s disease: LINC 3 study extension. European Journal of Endocrinology (2022) 187, 531–541.
2. Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807–31.
3. Pivonello R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:748–61.